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      無菌醫療器械工藝流程驗證和確認
      發布時間:2020-10-28 23:39:15


           2009年12月國家食品藥品監督管理局[2009]834號文發布了《醫療器械生產質量管理規范(試行)》,及835、836號文發布了無菌、植入醫療器械的生產實施細則和檢查評定標準(試行)的要求,所有無菌、植入醫療器械生產企業2011年1月1日起要執行此規范。對生產工藝進行驗證和確認,是確保無菌產品安全有效的關鍵環節。要求驗證和確認是規范的一個重要特征,也是企業執行規范的重點和難點。本文結合《醫療器械生產質量管理規范無菌醫療器械實施細則和檢查評定標準》要求,闡述如何開展驗證、確認活動。

              

      一  驗證和確認的概念

          《醫療器械生產質量管理規范(試行)》中對驗證和確認規定了定義:
      驗證:通過提供客觀證據對規定要求已得到滿足的認定;
      確認:通過提供客觀證據對特定的預期用途或應用要求已得到滿足的認定。該定義與GB/T19000描述的基本一致。

              

      二  需要驗證或確認的過程

           在《醫療器械生產質量管理規范無菌醫療器械實施細則和檢查評定標準》中規定了相關的驗證或確認的項目,歸納如下: 
              

              

      三  確認或驗證的內容

          每個具體的過程,確認/驗證的要求、方法和步驟不盡相同,但基本內容都是一致的。主要包括:

      1、安裝確認(IQ)

          對供應商所供技術資料的核查,對設備、備品備件的檢查驗收以及設備的安裝檢查,以確證其是否符合GMP、廠商的標準及企業特定技術要求的一系列活動。
      2、運行確認(OQ)
         指通過按草擬的標準操作規程(SOP)進行單機或系統的運行試驗,俗稱試車。運行確認是證明設備或系統各項技術參數能否達到設定要求的一系列活動。
      3、性能確認(PQ)
         證明設備、系統是否達到設計標準和GMP有關要求而進行的系統性檢查和試驗。
         對輔助系統而言,經過安裝確認、運行確認后再進行性能確認,性能確認即是輔助系統驗證的終點。如:壓縮空氣系統、凈化空調系統等,他們的性能確認也是系統試運行,沒有模擬生產可言。
         就生產設備而言,性能確認系指通過系統聯動試車的方法,考察工藝設備運行的可靠性、主要運行參數的穩定性和運行結果復現性的一系列活動。故其實際意義即指模擬生產。

              

      四  確認/驗證舉例

      (一)純化水系統的驗證
      1、有關制水設備要求
      1.1水管道的要求:
         純化水、注射用水的預處理設備所用的管道一般采用ABS 工程塑料,也有采用PVC、PPR 或其他合適材料的。但純化水及注射用水的分配系統應采用與化學消毒、巴氏消毒、熱力滅菌等相適應的管道材料,最好采用不銹鋼,尤以316L 型號為最佳。 
         貯水容器(貯罐)要防止生物膜的形成,減少腐蝕,便于化學品對貯罐消毒,貯罐要密封,內表面要光滑。
      具體是:
         ①采用316L不銹鋼制作,內壁電拋光并作鈍化處理;
         ②貯水罐上安裝0.2μm疏水性的通氣過濾器(呼吸器),并可以加熱消毒或有夾套;
         ③能經受至少121℃高溫蒸汽的消毒;
         ④排水閥采用不銹鋼隔膜閥;
         ⑤若充以氮氣,須裝0.2μm的疏水性過濾器過濾。
      2、純化水系統確認
      2.1 純化水系統的安裝確認 
      (1)純化水系統安裝確認所需文件
          ①由質量部門或技術部門認可的流程圖、系統描述及設計參數;
          ②水處理設備及管路安裝調試記錄;
          ③儀器儀表的檢定記錄;
          ④設備操作手冊及標準操作、維修規程SOP。
      (2)純化水系統安裝確認的主要內容,依據生產要求確定。檢查水處理設備和管道系統的安裝是否合格,檢查儀表的校準以及操作、維修規程的編寫。
      (3)儀器儀表的校準純水處理裝置上所有的儀器儀表必須定期校驗或認可,使誤差控制在允許的范圍內。純水處理常用的儀表有:電阻(導)儀、時間控制器、流量計、溫度控制儀/記錄儀、壓力表以及分析水質用的各種儀器。
      (4)操作手冊和SOP 
           列出純化水系統所有設備操作手冊和日常操作、維修、監測的SOP清單。
      2.2 純化水系統的運行確認
          純化水系統的運行確認是為證明該系統是否能達到設計要求及生產工藝要求而進行的實際運行試驗,所有的水處理設備均應開動,運行主要的工作如下。 
      (1)系統操作參數的檢測
      (2)純化水水質預先測試分析
      3、純化水系統性能確認(驗證) 
         純化水系統按照設計要求正常運行后,記錄日常操作的參數,如混合床的再生頻率,活性炭的消毒情況,貯水罐充水及放水的時間,各用水點及貯水罐進口水的溫度、電阻率,然后安排監測,即狹義上的“驗證”。驗證需3周,包括3個驗證周期,每個驗證周期為5天(5個工作日,也可定為7天)。
          取樣頻率每次取樣前,必須先沖洗取水口,并建立起采樣以后使用時亦按此辦理。
          純化水貯水罐,在3個驗證周期內天天取樣,并記錄水溫。
          總送水口,在3個驗證周期內天天取樣,并記錄水溫。
          總回水口,在3個驗證周期內天天取樣,并記錄水溫。
          各使用點,每個驗證周期取水1次,共3次(重新取樣除外)o 記錄使用點水溫。
      4、合格標準
          純化水、注射用水質分析主要有化學指標、溫度、電阻率及微生物指標。合格標準及分析方法應按照中國藥典(2010)。

              

      (二)清洗驗證

      1、驗證方案的制定
         制定清洗驗證方案時,應考慮參照物質或最難清潔物質、最難清潔部位和取樣部位。如何制訂驗證的合格標準,即清潔劑最大允許殘留量的確定很重要。驗證方案必須符合一般驗證方案的共性要求。方案至少應包括以下內容:驗證目的、清洗規程、驗證人、確定參照物和限度標準(最難清潔物質、最難清潔部位和取樣點、殘留物限度的確定、微生物污染控制標準)、檢驗方法、取樣要求。
          取樣與檢驗方法的選擇也是關鍵環節之一。首先,確定最終淋洗水取樣:淋洗水樣為大面積取樣方法,優點是取樣面大。但當溶劑不能在有效溶解殘留物時,或者殘留物不溶于水或者干結在設備表面時,水樣難以反映實際情況。對水樣一般檢查殘留物濃度和微生物污染水平。其次,確定擦拭取樣:對取樣工具、溶劑、取樣人員的操作有一定的要求。

              

      五   重新確認/驗證的時機

           確認/驗證并不是一勞永逸的工作,除了要做好確認/驗證,最重要的是要做好確認/驗證狀態的維持,當發生以下幾種情況,要進行再確認/驗證。
      1、當質量特性的監測數據顯示出不良的趨勢,要查明原因,采取糾正措施并且考慮重新確認/驗證;
      2、過程/產品的任何變更,包括材料、程序的變更、設備、人員、環境等,都需要評估來確定這些變更的影響和重新考慮確認/驗證;
      3、在原料/加工過程中各種變化均可能出現,這些變化無法監測或不能直接被評估(如滅菌過程),這些變化可能不斷的積累并影響過程確認/驗證的狀態。此種類型的過程就需要考慮周期性的重新確認。


      參 考 文 獻

      [1] GB/T19000-2000.質量管理體系·基礎和術語.
      [2] GB/T19001-2008.質量管理體系·要求.
      [3] 醫療器械生產質量管理規范(試行)及檢查管理辦法.
      [4] 醫療器械生產質量管理規范無菌醫療器械實施細則和檢查評定標準(試行).
      [5] GHTF.第3研究組—質量管理體系.過程確認指南—2004年1月.

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